O desafio mais difícil que os cientistas enfrentam é descobrir novos medicamentos que possam eventualmente tornar-se medicamentos eficazes para os pacientes. Mas as tecnologias modernas estão a ajudar a acelerar o processo – e a encontrar novos medicamentos e vacinas que poderão salvar vidas.

Os medicamentos e as vacinas têm o potencial de mudar vidas, prevenindo, retardando a progressão, alterando o curso ou curando doenças. No entanto, o caminho para a criação de novos tem sido tradicionalmente longo e tortuoso.

A descoberta de medicamentos começa com a descoberta de um alvo para o medicamento . Um alvo é normalmente uma proteína ligada a uma doença específica onde um medicamento pode ter um impacto terapêutico.

Para identificar este ponto específico de intervenção, os investigadores utilizam genómica, biologia molecular, análise de dados e aprendizagem automática para descobrir a biologia subjacente da doença e localizar um alvo potencial. Eles então começaram a trabalhar para descobrir um candidato a medicamento que afetaria o alvo escolhido da maneira certa. Este trabalho é incrivelmente difícil e demorado.

Outras barreiras ao sucesso ocorrem durante os ensaios clínicos, onde 90% dos candidatos a medicamentos falham em algum momento durante os testes. Quando isso acontece, os cientistas são forçados a reiniciar o processo.

Felizmente, as tecnologias de ponta estão a ajudar os investigadores a aumentar as probabilidades de os candidatos a medicamentos se tornarem medicamentos de sucesso.

“Quando se trata de descobrir novos medicamentos, trabalhamos continuamente para identificar e implementar novas tecnologias que aumentem a probabilidade de sucesso da disponibilização de novos medicamentos e vacinas para os pacientes”, afirma o Dr. John Lepore, vice-presidente sênior e chefe de pesquisa. na GSK.

A GSK e os seus parceiros estão agora a utilizar uma gama inovadora de abordagens para fazer exactamente isso – incluindo a utilização de provas genéticas para identificar alvos de medicamentos, visando as instruções genéticas para proteínas (ácido ribonucleico ou “ARN”) e encontrando novas doenças para aplicar a medicamentos existentes. .

A vice-presidente da NCE Molecular Discovery, Dra. Christine Donahue, que lidera alguns desses esforços na GSK, acrescenta que, embora as estratégias sejam diversas, o objetivo é sempre o mesmo: levar terapias eficazes aos pacientes mais cedo.

“Os pacientes estão esperando”, diz Donahue. “Eles estão nos procurando para acelerar nossa capacidade de levar medicamentos até eles. Por isso, estamos sempre a perguntar-nos como podemos tornar-nos ainda mais eficazes na procura de medicamentos para os pacientes.”

Alvos com evidências genéticas humanas

Mais de 70% do trabalho de investigação e desenvolvimento (I&D) da GSK começa com alvos de medicamentos com evidência genética, o que aumenta as probabilidades de produção de um medicamento de sucesso.

“Esta constatação ajudou-nos a transformar a nossa abordagem à descoberta de medicamentos, mas levantou alguns novos desafios”, afirma Erik Ingelsson, vice-presidente sénior de Ciências Genómicas da GSK. “Quando identificamos novos alvos de medicamentos utilizando a genética humana, muitos deles não têm conhecimento prévio na literatura, por isso precisamos de fazer muito trabalho para compreender a sua função na doença e encontrar as melhores abordagens para modificar a sua função para ajudar os pacientes. “

A utilização de informação genética pode orientar os investigadores para alvos melhores, mas não garante que possam fabricar medicamentos eficazes para eles. Eles então usam a genômica funcional, o estudo dos genes de uma pessoa e como esses genes interagem entre si e com o ambiente da pessoa, o que ajuda a definir a biologia do alvo no contexto da doença. Mesmo assim, os cientistas poderão ficar impossibilitados de desenvolver medicamentos para todos os alvos.

Isso ocorre porque muitos dos alvos descobertos através da genética e da genômica não são acessíveis às pequenas moléculas convencionais ou aos medicamentos com anticorpos. Na verdade, até 50% dos alvos geneticamente validados exigirão tipos de medicamentos completamente novos – e novas tecnologias para os descobrir.

Consertando ou destruindo instruções defeituosas

A maior parte da genética associada à doença não tem impacto na função da proteína alvo . Em vez disso, acredita-se que eles regulam a quantidade de proteína expressa , fazendo com que uma quantidade excessiva ou insuficiente dessas proteínas importantes seja produzida na célula. Para resolver este problema, a GSK e os seus parceiros estão a empregar várias abordagens novas para corrigir estes defeitos de expressão.

Uma dessas abordagens é chamada de oligonucleotídeos terapêuticos – um método promissor para alvos geneticamente validados que não podem ser modificados através do design padrão de medicamentos.

Os oligonucleótidos terapêuticos podem ajudar a resolver estes problemas porque têm como alvo o ARN e não a própria proteína.

Os oligonucleótidos terapêuticos são cadeias curtas sintéticas de material genético concebidas para atingir sequências específicas de ARN conhecidas por estarem envolvidas numa doença. Quando um oligonucleotídeo terapêutico é administrado, ele se liga ao RNA alvo e impede que ele seja traduzido em uma proteína ou repara a sequência defeituosa. O que isso não faz é mudar o DNA da pessoa, apenas muda a forma como um gene é expresso. Esses mecanismos são frequentemente chamados de emenda, silenciamento ou edição.

A GSK tem duas terapias avançadas de oligonucleotídeos em estágio clínico em seu pipeline, e uma colaboração recente com a Wave Life Sciences expandirá ainda mais seu trabalho com oligonucleotídeos, adicionando outro ativo terapêutico de oligonucleotídeos ao seu portfólio.

A colaboração também dá à GSK acesso à plataforma exclusiva da Wave que permite três métodos separados de modificação de RNA: splicing, silenciamento e edição. Através desta colaboração de descoberta, a Wave pode avançar até três programas com alvos que tenham evidências genéticas humanas identificadas pela GSK, e a GSK pode avançar até oito programas geneticamente validados usando a plataforma de descoberta e desenvolvimento proprietária da Wave, PRISM ^TM .

 “Os oligonucleótidos funcionam aproveitando a maquinaria biológica que já está presente nas nossas células e redistribuindo essa maquinaria para fins terapêuticos”, diz Paul Bolno, presidente e CEO da Wave Life Sciences.

 “A Wave vem construindo esta plataforma única de oligonucleotídeos nos últimos 10 anos, que pode abordar a biologia de doenças, afetando a expressão de RNA por meio de múltiplas modalidades.

“Um ótimo exemplo disso é a nossa capacidade de edição de RNA, que oferece diversas novas abordagens para modificar a forma como as proteínas são expressas.

“Combinar a liderança da GSK em genética humana com a multiplicidade de ferramentas de modificação de ARN disponíveis na nossa plataforma tem um enorme potencial – tanto para o campo científico como para levar medicamentos que mudam vidas a pacientes e famílias.” 

Outras abordagens para a difícil biologia de drogas

Além de direcionar o RNA através de medicamentos oligonucleotídicos, a GSK também está explorando outros mecanismos para modular doenças.

Isto inclui o trabalho da GSK em anticorpos biespecíficos. Em áreas como a imunologia, a biologia é complexa e um medicamento eficaz necessita de corrigir múltiplos mecanismos biológicos. Os anticorpos biespecíficos criam um medicamento que possui duas peças funcionais, cada uma visando uma via biológica diferente.

Outro método para combater o desafio são os conjugados de anticorpos e drogas (ADCs). Eles têm um anticorpo que pode se ligar especificamente às células doentes e transportar o medicamento diretamente para a área da doença, ao mesmo tempo que protege as células saudáveis. Isto é importante porque mantém essas células saudáveis ​​seguras, concentrando-se diretamente – e apenas – na área da doença.

Além disso, a GSK está a utilizar uma ferramenta para a descoberta de medicamentos que tira partido da forma como as células eliminam naturalmente as proteínas. Usando uma estratégia chamada degradação proteica direcionada, ou PROTAC , os investigadores podem conceber medicamentos que imitem este processo, sinalizando e direcionando proteínas causadoras de doenças para o “centro de eliminação”. O método é útil para doenças causadas por níveis anormais ou excessivos de proteínas, incluindo doenças como o câncer.

“Essas são apenas algumas das abordagens que estamos adotando para transformar a forma como a descoberta é feita”, conclui Donahue.

Por – GSK